Full text

Введение. Тромбозы у детей, несмотря на относительную редкость по сравнению со взрослой популяцией, представляют собой серьезную клинико-гематологическую проблему, сопряженную с риском жизнеугрожающих осложнений, инвалидизации и рецидивов. Согласно данным литературы, частота венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у педиатрических пациентов продолжает расти, что во многом связано с улучшением диагностики, увеличением выживаемости при тяжелых заболеваниях и более частым применением инвазивных процедур (внутривенные катетеры, операции, химиотерапия и др.) [1-3]. Однако, помимо приобретенных факторов риска, в последние десятилетия все больше внимания уделяется роли генетической предрасположенности в развитии тромбозов у детей [4].

Наследственная тромбофилия - это группа генетически обусловленных нарушений системы гемостаза, при которых повышается склонность к тромбообразованию. К числу наиболее изученных и клинически значимых форм наследственной тромбофилии относятся мутация фактора V Лейден, мутация гена протромбина (F2 G20210A), дефициты естественных антикоагулянтов (антитромбин III, протеин C и протеин S), а также мутации в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), сопровождающиеся гипергомоцистеинемией [5-8]. Установлено, что наличие одной или нескольких таких мутаций значительно увеличивает риск тромбоза, особенно в условиях дополнительной провокации — хирургического вмешательства, инфекции, иммобилизации или злокачественного процесса [9].

Особую клиническую значимость представляет выявление наследственной тромбофилии у детей, перенесших тромбоз, а также у пациентов из семей с отягощенным анамнезом по тромбоэмболическим осложнениям [10]. Раннее установление генетической предрасположенности позволяет разработать индивидуальный план профилактики, провести информирование семьи и организовать диспансерное наблюдение за родственниками, находящимися в группе риска [11].

Таким образом, изучение генетических факторов риска тромбозов у детей имеет важное научное и практическое значение. В настоящем обзоре представлены и проанализированы данные современных исследований, посвященных роли генетических маркеров в патогенезе тромботических состояний у педиатрических пациентов, а также их диагностической и прогностической ценности.

Цель исследования – представить краткий обзор важ-ной  информации,  ключевых  открытий  и  идей  в  вопро-сах терапии пациенток с бедным овариальным ответом, включая  адъювантную  терапию,  при  контролируемой овариальной стимуляции.

Материалы и методы: поиск литературы был проведен в базах данных PubMed, Scopus, Web of Science и Google Scholar по всем типам клинических исследований на русском и английском языках по ключевым словам и фразам, связанным с темой «генетические факторы риска тромбозов у детей, мутация фактора V Лейден, мутацией гена MTHFR» Критерии отбора литературы включали актуальность (публикации не старше 10 лет) и релевантность исследований теме обзора, а также доступность полных текстов статей.

Результаты: Анализ литературных источников свидетельствует о наличии четкой связи между определенными генетическими мутациями и повышенным риском тромбообразования у детей. Наиболее часто в педиатрической практике встречаются следующие формы наследственной тромбофилии:

Мутация фактора V Лейден (F5 G1691A)
это генетическая мутация, характеризующаяся специфической точечной мутацией в гене фактора V, которая приводит к замене аденина на гуанин в позиции нуклеотида 1691 (G1691A) [12]. Эта точечная мутация в гене фактора V приводит к замене аргинина на глутамин в позиции 506 белка фактора V. Это изменение устраняет критический участок расщепления для активированного белка C, что приводит к состоянию гиперкоагуляции.

Лица с мутацией FVL, особенно гомозиготные или псевдогомозиготные, имеют повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Этот риск еще больше повышается в таких ситуациях, как хирургическое вмешательство, травма, беременность и заместительная гормональная терапия [13].

Частота ее среди детей с венозными тромбозами достигает 20–30%, в то время как в общей популяции она составляет около 5%. У носителей гетерозиготной формы риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) возрастает в 5–8 раз, у гомозигот — более чем в 50 раз. Часто тромбоз у таких пациентов развивается в подростковом возрасте или на фоне провоцирующих факторов [14].

Мутация протромбина (F2 G20210A)
Встречается у 2–3% общей популяции, но у детей с тромбозами ее частота возрастает до 10–15% [15]. Мутация приводит к повышенному уровню протромбина и усилению коагуляционной активности. Риск тромбоза увеличивается в 2–3 раза у гетерозиготных носителей и значительно выше при сочетании с другими мутациями. происходит в нуклеотидной позиции 20210 в гене протромбина, в частности в 3'-нетранслируемой области полиаденилирования мРНК [16].

Эта область имеет решающее значение для стабильности и обработки мРНК, влияя на общую экспрессию протромбина [17]. Протромбин - это витамин К-зависимый белок, необходимый для свертывания крови, преобразующийся в тромбин, который затем преобразует фибриноген в фибрин, способствуя образованию сгустка. Мутация G20210A приводит к повышению уровня протромбина, что приводит к гиперпротромбинемии, которая связана с более высоким риском тромботических событий [18].

Мутация G20210A связана с повышенным риском тромботических осложнений с относительным риском 17,1 по сравнению с генотипом дикого типа. Она связана с тромбозом как в венозной (66,7%), так и артериальной (33,3%) системах [19]. У женщин репродуктивного возраста мутация коррелирует с повышенной активностью протромбина, что может с высокой точностью предсказывать тромботические события [20].

Дефицит антитромбина III, протеина C и протеина S
Эти редкие, но клинически значимые состояния встречаются у 1–3% детей с рецидивирующими или тяжелыми тромбозами [20]. Дефицит антитромбина III ассоциируется с высоким риском как венозных, так и артериальных тромбозов, часто проявляется уже в младенческом или раннем детском возрасте. Дефициты протеина C и протеина S могут быть как количественными, так и качественными, и нередко впервые проявляются при провокации (инфекция, травма, хирургия) [21- 23].

Мутации в гене MTHFR (C677T и A1298C)
Наличие этих мутаций может сопровождаться гипергомоцистеинемией, которая влияет на эндотелиальную функцию и способствует активации тромбообразования. Несмотря на то что изолированное носительство мутаций MTHFR не всегда сопровождается клиническими проявлениями, при наличии повышенного уровня гомоцистеина и сочетании с другими мутациями риск тромбоза существенно возрастает. высокочастотные полиморфизмы, влияющие на метаболизм гомоцистеина [24-25]. Около 10–15% европейцев гомозиготны по C677T, что иногда приводит к гипергомоцистеинемии. Роль MTHFR в тромбозах спорна: современные метаанализы указывают на очень скромный или отсутствующий прямой риск при нормальном фолате и гомоцистеине [26].

Комбинированные формы тромбофилии
В ряде случаев у одного пациента выявляются сразу две или более мутации, что значительно повышает риск тромбоэмболических осложнений. Например, сочетание мутаций фактора V Лейден и протромбина G20210A может увеличивать риск ВТЭ более чем в 20 раз по сравнению с носительством одной мутации [27].

Частота генетических мутаций при тромбозах у детей
Согласно результатам анализа, у 30–60% детей, перенесших тромбоз, удается выявить одну или несколько наследственных тромбофилий. У детей с рецидивирующими тромбозами этот показатель может превышать 70% [28].

Риск развития тромбоза при наследственной тромбофилии обычно увеличивается при сочетании с приобретенными факторами. У здоровых детей ВТЭ крайне редки: подсчитано 0.07–0.14 случаев на 10 000 детей в год (около 5.3/10 000 госпитализаций). Вне раннего младенчества (особенно при дефиците ПК) первая тромботическая манифестация часто приходится на подростковый возраст [29-30]. Например, в когорте детей с врожденным дефицитом AT медианный возраст первого ВТЭ был ~12.8 лет. При этом у младенцев наиболее характерны интракраниальные тромбозы и пурпура при тяжелых антикоагулянтных дефицитах (ПК/PS), тогда как у старших детей и подростков – типичные ДВТ и тромбозы легких. На это указывают данные: все, кроме одного, ПК-мутацийного пациента имели внутримозговые тромбозы, тогда как при мутациях PROS1/SERPINC1 тромбозы протекали экстракраниально [31].

Обсуждение: Генетические факторы играют значительную роль в патогенезе тромботических осложнений у детей [32]. На основании анализа современной литературы можно выделить ряд наиболее изученных наследственных тромбофилий, таких как мутации гена фактора V (лейденская мутация), протромбина (G20210A), а также дефицит природных антикоагулянтов - антитромбина III, протеина C и протеина S. Эти нарушения значительно повышают риск венозных тромбозов, особенно в условиях наличия дополнительных приобретенных факторов, таких как инфекции, хирургические вмешательства, онкологические заболевания или катетеризация центральных вен [33].

Особое внимание уделяется тому, что выраженность клинических проявлений тромбофилий у детей варьирует в зависимости от возраста, наличия сопутствующих заболеваний и сочетания нескольких генетических дефектов [34]. Многочисленные исследования показали, что при комбинированных мутациях риск развития тромбозов существенно возрастает, по сравнению с носительством одной мутации. Тем не менее, клиническая значимость обнаружения тех или иных генетических мутаций у детей остается предметом научных дискуссий [35]. Некоторые авторы указывают на ограниченность предсказательной ценности изолированного генетического тестирования, особенно у бессимптомных пациентов, тогда как другие исследователи подчеркивают важность раннего выявления тромбофилии у детей с отягощенным семейным анамнезом или при наличии тромботических эпизодов в анамнезе [36].

Дополнительной сложностью является этическая сторона вопроса: необходимость обоснования проведения генетического скрининга у детей, особенно в отсутствие явных клинических показаний [37]. Раннее выявление предрасположенности может, с одной стороны, способствовать профилактике тромбозов, а с другой — вызывать ненужную тревожность у родителей и детей при отсутствии адекватных стратегий вмешательства [38 - 39].

Таким образом, несмотря на очевидную важность генетических факторов в развитии тромбозов у детей, необходим индивидуализированный подход к интерпретации генетических данных. Оптимальной представляется интеграция генетического тестирования с клинической оценкой и анамнезом пациента, что позволит сформировать персонализированные стратегии профилактики и лечения.

Заключение: Среди наследственных тромбофилий у детей наиболее изучены дефекты F5 (Leiden), F2 (G20210A), SERPINC1 (антитромбин), PROC, PROS1, а также полиморфизмы MTHFR. Распространенность этих мутаций в детской популяции примерно соответствует общепопуляционной (F5 Leiden – 4–5% у европейцев, F2 – ~2%; AT/PC/PS-дефициты – сотые доли процента ¹). Однако именно у детей часто требуются особые соображения: гомозиготные дефициты приводят к тяжелым проявлениям в неонатальном периоде, а менее выраженные мутации вызывают тромбоз обычно в подростковом возрасте при дополнительном триггере. Современные генетические технологии (мультиплексный ПЦР, MLPA, панели NGS, WES/WGS) позволяют надежно диагностировать эти состояния и постепенно внедряются в клиническую практику.